Jako pierwsi z cudzoziemców prawo osiedlenia się w Zamościu otrzymali Ormianie. Dnia 30 IV 1585 w Bełzie, Jan Zamoyski, nadał im przywilej, w którym oprócz przyznania wolności i praw im przysługujących, korzystnych ulg podatkowych, obietnicy wytyczenia osobnych parcel budowlanych przy Wielkim Rynku i jednej z ulic, pozwolił Ormianom wybudować kościół na tej ulicy, przy której będą mieszkać i odprawiać w nim nabożeństwa we własnym obrządku.  Po nadaniu przywileju zaczęli przybywać do Zamościa Ormianie z terenu Wielkiej i Małej Armenii, z Persji oraz z rozległego obszaru ówczesnej Turcji – od krymskiej Kaffy, aż po Cezareę Kapadocką. Na wzór Kamieńca, zgodnie z kolejnym przywilejem wystawionym przez Jana Zamoyskiego dnia 9 I 1589, zorganizowano w Zamościu osobną gminę ormiańską z własnym wójtem, ławnikami i sądownictwem. W północno - wschodniej części miasta powstała ormiańska dzielnica, obejmująca wschodnią i północną pierzeję Rynku Wielkiego, ulicę Ormiańska, stanowiącą przedłużenie tej pierzei na wschód oraz dwa połączone bloki zabudowy między wylotami ulicy Ormiańskiej a fortyfikacjami. Kościół ormiański położony był w północnej części starego Zamościa, na wschód od Rynku Wielkiego, u zbiegu ulic Ormiańskiej i Greckiej. Usytuowany osiowo na przedłużeniu ulicy Ormiańskiej, znajdował się w miejscu gdzie obecnie wznosi się hotel „Renesans”. Był budowlą orientalną, z zachodnią fasadą zwróconą w stronę ulicy Ormiańskiej, stanowiąc jej optyczne zamknięcie. Teren dwóch połączonych bloków zabudowy, w którym usytuowano ormiańską świątynię otoczony był murem i podzielony na trzy parcele. Środkową parcelę zajmował kościół. Na działce położonej na południe od kościoła znajdował się budynek plebanii oraz budynki pomocnicze. Na działce położonej na północ od świątyni wznosił się szpital z kaplicą, a resztę parceli zajmował cmentarz ormiański. Około 1725 roku ormiańskim proboszczem w Zamościu był Zachariasz Krzysztof Steckowicz. W tym czasie liczba ludności ormiańskiej w mieście zmniejszyła się do tego stopnia, że siódmy z kolei ordynat,Tomasz Antoni Zamoyski, podjął w roku 1738 decyzję o zniesieniu osobnej gminy i połączeniu sądów ormiańskich z zamojskim magistratem. Zamość, który znalazł się po rozbiorach w zaborze austriackim, został objęty reformami józefińskimi. Władze zaborcze zarządziły kasatę kościoła ormiańskiego w roku 1812. Cyrkuł zamojski ogłosił wtedy publiczną licytację wyposażenia świątyni, w wyniku, której obrazy i sprzęty kościelne trafiły do okolicznych kościołów rzymskokatolickich.